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Science子刊:揭示乳腺癌脑转移通路及其潜在治疗策略
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-12-26 10:03:58  责任编辑:  浏览次 ]


近日,瑞士弗里堡大学的研究人员在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为:Connexins orchestrate progression of breast cancer metastasis to the brain by promoting FAK activation 的研究论文。该研究表明,连接蛋白(Cx)和局部粘着斑激酶(FAK)在癌细胞的脑转移中起主要作用,FAK激活促进了癌细胞粘附、肿瘤-星形胶质细胞的相互作用和脑实质内的肿瘤存活,在乳腺癌脑转移模型中使用FAK抑制剂可以抑制脑转移的进展,表明靶向Cx-FAK信号通路可能有助于预防和治疗乳腺癌相关的脑转移疾病。 

诊断为早期乳腺癌的女性约30%最终发展为转移性疾病,而在这些转移性乳腺癌患者中,约10%-15%的四期患者有脑转移,其中,患有Her2阳性或三阴性乳腺癌等侵袭性更强的乳腺癌亚型患者发生脑转移的风险更高。器官定植是癌细胞转移的主要限速步骤,因此,靶向器官定植,而不是肿瘤细胞扩散和归巢到远处器官,是一种极具吸引力的治疗方法。然而,事实上,许多癌症患者在原发性肿瘤诊断之前癌细胞就已经发生扩散了。

在这项最新研究中,研究团队报道了一种、独特的、自发的强大的自发性乳腺癌脑转移临床前模型——4T1-BM2,该模型有助于揭示引导脑转移扩散和定位点的分子机制。研究人员在由此衍生的小鼠D2A1-BM2模型和人MDA231-BrM2模型中进行了实验验证。 研究团队首先通过基因表达分析和功能研究,以及加上临床转录组学和组织病理学调查,确定连接蛋白(Cx)和局部粘着斑激酶(FAK)是组织乳腺癌在大脑定植的关键枢纽。其中,Cx31促进同型肿瘤细胞粘附、异型肿瘤-星形胶质细胞相互作用和FAK磷酸化,FAK信号促进NF-κB激活,诱导Lamc2表达和层粘连蛋白5沉积,α6整合素介导的粘附,并在脑实质内持续生存和生长。与之相对应,在人MDA231-BrM2模型中,该过程涉及人类同源分子CX43、LAMA4和α3整合素。

更关键的是,当研究人员使用FAK抑制剂对乳腺癌小鼠模型进行全身性治疗时,癌细胞脑转移得到了明显缓解。事实上,这种药物已经在人体临床试验中进行了测试,它抑制了转移性乳腺癌细胞在大脑中的生长。

综上,这项研究表明,连接蛋白(Cx)介导的FAK-NFκB信号通路是一种促进癌细胞在大脑中定植的关键分子机制,考虑到癌症患者脑转移性疾病的治疗选择十分有限,FAK抑制剂可能是目前最有希翼的、治疗癌细胞脑转移患者的治疗候选药物。

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