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EBioMedicine:利用CRISPR筛选出肝癌新弱点
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-12-27 10:05:30  责任编辑:  浏览次 ]


近日,上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所覃文新研究员和金浩杰研究员团队在《柳叶刀》旗下期刊 EBioMedicine 在线发表了题为:Sustained activation of EGFR-ERK1/2 signaling limits the response to tigecycline-induced mitochondrial respiratory deficiency in liver cancer 的研究论文。该研究通过使用全基因组CRISPR-Cas9高通量筛选技术,发现靶向干预肿瘤细胞线粒体翻译过程具有重要的肝癌治疗潜力。EGFR-ERK1/2信号通路的持续激活可导致肝癌细胞对线粒体翻译抑制剂替加环素不敏感,因此,MEK抑制剂或EGFR抑制剂与替加环素联用可发挥协同效果,有望为肝癌患者提供一种新的联合治疗方案。

真核生物的线粒体中存在独立的翻译体系,人体的线粒体核糖体负责合成13个组成氧化磷酸化复合物的基本蛋白亚基。在正常细胞中,异常翻译蛋白聚集物对线粒体功能是有害的,会破坏细胞中化学能的稳态。然而,肿瘤细胞和正常细胞中的线粒体功能存在很大的差异。越来越多的证据表明,高水平的线粒体翻译过程可参与支撑多种类型肿瘤细胞的生物能量需求。

本研究中,研究团队首先通过CRISPR-Cas9方法对2种常见肝癌细胞系的19114个基因进行筛选,分析出哪些是对肿瘤细胞生长与存活重要的基因,结果鉴定出455个共有的癌症基因靶标。进一步对上述筛选获得的基因靶标进行聚类分析发现,其中26个基因都与肝癌细胞的线粒体翻译过程相关,提示线粒体翻译过程可能是肝癌的适应性弱点,靶向干预该过程具有肝癌治疗潜力。

替加环素是FDA唯一批准的甘环素类抗生素,已被证明可特异地抑制线粒体翻译过程。为了验证CRISPR-Cas9筛选结果,研究团队通过检测11株肝癌细胞对替加环素的敏感性,发现其中8株肝癌细胞对替加环素敏感,仅有3株肝癌细胞对替加环素极不敏感。为了进一步解决少部分肝癌细胞对替加环素不敏感的问题,研究团队通过使用包含了1957个FDA批准药物的化合物库进行筛选,发现MEK抑制剂明显提高替加环素对肝癌细胞的体外抑制作用。

为了进一步阐明肝癌细胞耐受替加环素作用的分子机制,研究团队对替加环素处理的肝癌细胞进行了转录组测序、受体酪氨酸激酶阵列分析及酶联免疫吸附测定,发现替加环素不敏感肝癌细胞在替加环素作用下,EGFR的两种配体AREG和EREG自分泌增多并激活EGFR-ERK1/2信号通路,进而导致MYC下游糖酵解相关酶己糖激酶2(HK2)、丙酮酸激酶2(PKM2)和乳酸脱氢酶(LDHA)表达及活性增强。此外,研究团队还发现EGFR-ERK1/2-MYC信号轴可通过激活丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)部分维持线粒体翻译功能。

因此,替加环素与MEK抑制剂或EGFR抑制剂联合方案减少了代偿性糖酵解水平的增加,可彻底阻断肝癌细胞中糖酵解与氧化磷酸化之间的能量平衡过程。最后,研究团队在多种动物肿瘤模型中验证了替加环素联合MEK抑制剂或EGFR抑制剂的肝癌协同治疗效果。

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