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Nature Immunology:发现NK细胞失去抗癌功能新机制
[ 来源:转载自网络   发布日期:2023-05-31 09:56:59  责任编辑:  浏览次 ]

2023年3月23日,一篇发表在Nature Immunology期刊的题为“Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells”的文章,来自中国科学技术大学等机构的研究团队揭示了NK细胞膜主要组分鞘磷脂的丢失导致其无法识别肿瘤细胞,失去了抗肿瘤功能的一种肿瘤免疫逃逸的新机制,为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供了新思路与新靶标。

自然杀伤细胞(Natural killer cells,NK细胞)是肿瘤的“职业杀手”,在抗肿瘤免疫治疗上发挥举足轻重的作用,但是在肿瘤微环境中NK细胞的抗肿瘤功能受到严重挑战,大部分晚期肿瘤都能逃避NK细胞的杀伤,急需弄清机理,寻找恢复NK细胞功能的新方案。

研究团队利用透射与扫描电镜技术,能够清晰看到正常组织和肿瘤组织微环境NK细胞膜的拓扑学形态有明显区别,正常NK细胞膜表面存在丰富突起,而肿瘤组织微环境NK细胞膜表面异常光滑,突起明显丢失。进一步探索发现,正常NK细胞利用膜突起识别和抓取肿瘤细胞,并促使细胞间相互作用,形成“免疫突触”,发挥杀肿瘤作用。这种免疫突触是NK细胞与肿瘤细胞形成的细胞间特殊结构,NK细胞通过免疫突触释放颗粒酶溶解杀伤肿瘤细胞。然而,晚期肿瘤患者肿瘤组织微环境NK细胞突起丢失,无法识别肿瘤细胞,不能形成免疫突触,从而失去杀伤肿瘤细胞的能力。

研究团队还创建了“单个免疫细胞膜质谱检测技术”,发现肿瘤微环境NK细胞的膜成分发生改变,主要是鞘磷脂的含量显著降低,并证实肿瘤微环境的丝氨酸代谢失调是导致鞘磷脂下降的主要诱因。使用靶向鞘磷脂酶的抑制剂能够显著提高肿瘤微环境NK细胞膜鞘磷脂的含量,恢复突起形成,提高肿瘤细胞识别以及杀伤能力。靶向鞘磷脂酶的干预方式联合免疫检查点阻断剂,起到协同抗癌的效果。

综上,该研究从全新的细胞膜拓扑学角度诠释了肿瘤来源NK细胞功能絮乱和免疫逃逸的新机制,也为提高NK细胞的免疫治疗提供新策略。

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