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Science子刊:黏连蛋白在白血病中调节选择性剪接过程中扮演的关键角色
[ 来源:转载自网络   发布日期:2023-03-17 09:52:03  责任编辑:  浏览次 ]


2023年3月1日,一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Cohesin regulates alternative splicing”的研究报告中,来自美国国家癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现了黏连蛋白与已知的剪接因子之间的因果关联,以及与独特剪接模式的公共数据集的相关性,且黏连蛋白的降解会导致剪接过程的明显改善,这并不依赖于对转录的影响效应。

黏连蛋白(Cohesin)是一种能建立姐妹染色单体凝聚力的三聚体复合物,其在染色质的组织和转录过程中扮演着关键作用,而黏连蛋白在调节选择性剪接(alternative splicing)过程中所扮演的新角色或许为阐明人类疾病发生过程中的剪接突变提供了新的线索和思路。

选择性剪接是发生在人类机体蛋白质产生过程中的一种常规活动,基因组中充满了制造蛋白质的基本功能代码,但机体自身依靠的不仅仅是编码的内容来发挥作用,有一些机制能增强RNA的功能从而形成能发挥不同组织特异性功能的多种蛋白质,这就好像利用基本的松饼配方就能转变成为多种美味的食物一样,选择性剪接能增加并重排RNA成分从而形成新的蛋白质。

有一些已知因素参与到了选择性剪接过程中,而黏连蛋白并不在这个名单上;然而,在一些疾病中黏连蛋白的突变频率会高达20%,比如急性髓性白血病(AML),其经常与选择性剪接模式的重大改变有关,而这种关联性足以让研究人员仔细分析研究。为此,研究人员分析了两大独立公开的来自AML患者样本的RNA测序数据,他们分析了已知剪接因子发生突变的样本(并没有黏连蛋白的突变),这或许就是此前预期的不正确的选择性剪接的原因。研究人员将其与黏连蛋白未发生突变或剪接因子(一类野生型的对照组)未发生突变的AML患者机体样本的剪接模式进行比较,第三组则是黏连蛋白发生突变但剪接因子未发生突变的样本的剪接模式,如果黏连蛋白不是一个因素,这或许就与野生型并无区别。

分析结果表明,与黏连蛋白突变相关的剪接的特殊模式并未在其它数据库中观察到,而当携带黏连蛋白突变(但并不是剪接因子突变)的AML样本与携带剪接因子突变的样本进行比较时,剪接模式或许就存在明显的差异。在一系列实验中,已知的剪接因子BRD4能被选择性地纳入或排除在含有黏连蛋白的细胞外,而且研究人员观察到了黏连蛋白或BRD4单独或联合调节的选择性剪接的不同模式,这些研究结果或许就能确定黏连蛋白在调节选择性剪接过程中此前未知的角色,无论是单独还是与BRD4一起通过直接与选择性机器组分相互联系。

为了进一步证明黏连蛋白的突变会直接影响选择性剪接,研究人员分析了两类被工程化修饰携带单一点突变(通常会在AML患者中被观察到)的小鼠胚胎干细胞系,研究者观察到了其与剪接因子相互作用的减少以及剪接模式的改变,这就证明了其之间的因果关联。此外,研究人员还识别出了在正常和白血病细胞中黏连蛋白在调节选择性剪接过程中的关键角色,这就为阐明黏连蛋白突变在人类疾病中的作用提供了新的见解。与其它任何好的研究一样,目前研究人员还需要进行更为深入的研究来调查黏连蛋白的突变对其它癌症和疾病的影响效应,在这些疾病中研究人员此前并未阐明黏连蛋白的作用。

综上,本文研究识别出了黏连蛋白在正常和白血病细胞中调节选择性剪接的关键角色,或为阐明黏连蛋白的突变在人类疾病发生过程中的作用提供了新的线索和思路。

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