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Int J Biol Sci:吉非替尼、奥希替尼获得性耐药的新机制
[ 来源:转载自网络   发布日期:2023-03-16 10:02:48  责任编辑:  浏览次 ]


2023年1月9日,来自首都医科大学的研究者们在Int J Biol Sci.杂志上发表了题为“Acquired resistance to EGFR-TKIs in NSCLC mediates epigenetic downregulation of MUC17 by facilitating NF-κB activity via UHRF1/DNMT1 complex”的文章,该研究表明吉非替尼/奥希替尼(GR/OR)的获得性耐药性促进UHRF1/DNMT1复合物抑制粘蛋白17(MUC17)的表达并促进肺癌细胞的耐药性

非小细胞肺癌NSCLC)是最常见的癌症组织学类型,表皮生长因子受体(EGFR)突变作为NSCLC中的重要致癌驱动因素,为晚期疾病患者的生物标志物导向治疗模型拉开了帷幕。许多EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已经开发出来,包括常用的第一代TKIs吉非替尼和高效的第三代TKIs奥希替尼,尽管这些药物在治疗患者方面疗效显著,但对这些药物的耐药性仍然是一个有待解决的根本挑战。

EGFR TKIs治疗给EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来了显著益处,然而,大多数患者在治疗后最终产生获得性抵抗。研究者对MUC17在EGFR TKI获得性耐药细胞中的表观遗传效应进行了研究,GR/OR细胞中的MUC17可作为表观遗传传感器,用于生物监测对EGFR TKI的耐药性。研究者们发现,GR/OR细胞增强全基因组DNA超甲基化,主要是在与多种致癌途径相关的5-UTR中,其中GR/OR细胞通过以剂量和时间依赖的方式下调MUC17表达而发挥促癌作用。

GR/OR通过促进DNMT1/UHRF1复合物依赖性启动子甲基化,从而激活NF-κB活性,从而获得耐药性介导的MUC17下调。MUC17通过促进MZF1的表达,增加IκB-α的生成并抑制NF-κB活性。体内结果还表明,DNMT1抑制剂(5-Aza)与吉非替尼/奥西美替尼联合使用可恢复对OR/GR细胞的敏感性。

综上所述,长期接触吉非替尼/奥希替尼可通过UHRF1/DNMT1介导的MUC17表观遗传沉默增强全基因组甲基化,并促进肺癌细胞的耐药性,该结果表明,MUC17通过上调吉非替尼/奥希替尼耐药细胞中的MZF1表达和抑制NF-κB活性来促进药物敏感性。因此,MUC17可以作为一种表观遗传传感器,用于对EGFR TKI的耐药性进行生物监测。

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