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Cancer Res:揭示一种改善胶质瘤患者对放射治疗反应的新机制
[ 来源:转载自网络   发布日期:2023-03-07 10:04:07  责任编辑:  浏览次 ]


2023年1月25日,来自南京医科大学的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“PGC-1a degradation suppresses mitochondrial biogenesis to confer radiation resistance in glioma”的文章,该研究确定了胶质瘤细胞的自我保护机制,其中辐射诱导的PGC-1a的降解和抑制线粒体的生物发生起着核心作用,靶向激活PGC1a有助于改善胶质瘤患者对放射治疗的反应。

放射治疗是脑胶质瘤标准治疗的主要组成部分,然而,对放射治疗的抵抗仍然是一个主要的问题,识别神经胶质瘤放射抵抗的机制可以揭示治疗患者的改进治疗策略。

本研究中,研究者通过对来自胶质瘤标本和细胞系的转录数据的综合分析,报道了线粒体代谢途径在抗辐射胶质瘤中受到抑制。PGC-1a是线粒体生物发生和代谢的关键调控因子,其低表达与脑胶质瘤复发有关,并预示着脑胶质瘤患者的不良预后和放射治疗反应。低线粒体质量的胶质瘤细胞亚群显示PGC-1a表达减少,对放射治疗的抵抗力增强。

在机制上,PGC-1a被DNA依赖的蛋白激酶(DNA-PK)在丝氨酸(S)636处磷酸化,以响应辐射。S636的磷酸化通过促进PGC-1a与E3连接酶RNF34的结合,促进了PGC-1a的降解。通过表达PGC-1a S636a或小分子PGC-1a激活剂ZLN005来恢复PGC-1a的活性,在体内外通过重新激活线粒体相关ROS的产生和诱导凋亡效应来增加耐药胶质瘤细胞的放射敏感性。

综上,在本研究发现抗辐射的间充质干细胞中过表达PGC-1a,PGC-1a通过重新激活线粒体氧化应激,使GSC对放射治疗重新敏感。同时,通过建立PGC-1a激活剂ZLN005增强PGC-1a的表达,在动物研究中增加了脑瘤的放射治疗效果,靶向激活PGC-1a以及操纵线粒体质量可能是提高GBM辐射敏感性的潜在方法。

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