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近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Efficacy of a small molecule inhibitor of KrasG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，一种攻击难以靶向作用的致癌基因突变KRAS（在近乎30%的人类癌症中都存在）的小分子抑制剂或能成功促进胰腺癌临床前模型机体中的肿瘤萎缩并阻断癌症的生长，这种药物分子或许能作为后期科学家们开展临床试验的强有力的候选药物。

近乎90%的胰腺癌都是由KRAS突变所引起的，KRAS是人类多种癌症类型中最常见的癌基因，首个针对KRAS的靶向性疗法去年获批用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，但仅有2%的胰腺癌会表达这类突变，大约36%的携带KRAS突变的胰腺癌都是KRAS G12D的突变类型。

本研究中，研究人员使用Mirati Therapeutics企业所开发的MRTX1133小分子抑制剂能特异性地靶向作用KRAS G12D，他们还在Nature Medicine杂志上发表文章并阐述了这种小分子抑制剂的作用机制。他们发现，KRAS抑制剂不仅能直接靶向作用癌细胞，还能意外地与机体免疫系统相互作用从而产生一种持久的治疗反应，这一点非常重要，因为癌症最终会找到一种方法来逃避大多数的靶向性治疗。

胰腺导管腺癌具有特别密集的肿瘤微环境，这就会导致其对疗法产生一定的耐受性。在KRAS G12C的研究和其它靶向性疗法的研究中，癌细胞耐受性会发生，因此，大家应该考虑如何结合这些药物以便肿瘤不会复发，本文研究发现提供了一定的证据表明，免疫疗法或许能作为KRAS G12D抑制剂的合作伙伴。随后研究人员评估了MRTX1133对宿主机体免疫系统的影响效应，因为本文研究中所使用的这类模型能促进肿瘤在植入到其它健康小鼠机体后自发地演变，从而就有可能说明药物对周围肿瘤微环境（TME）的影响。

研究者发现，这种药物能促进肿瘤微环境中T细胞水平的增加，从而改善MRTX1133的反应深度和持续时间，研究人员所观察到的所有完全缓解都会伴随T细胞所介导的抗肿瘤免疫力，在缺失T细胞的小鼠中，MRTX1133所产生的效应往往是短暂的，而且肿瘤会生长地更快，这些研究结果表明，MRTX1133或能与免疫疗法相结合来改善患者对疗法的长期反应并使得癌症不再复发。研究人员表示，KRAS G12D抑制剂或许会很快进入临床试验阶段，而如今KRAS正在“投降”，研究人员也知道免疫系统能够看到它了。

综上，本文研究结果证实了在免疫活性较强的KRASG12D突变的PDAC模型中小分子抑制及MRTX1133的治疗特异性、有效性和疗效，并为临床试验提供了一定的依据，还能作为一种新型平台帮助调查组合性疗法在治疗PDAC上的疗效。

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