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Nat Commun:发现治疗胰腺导管腺癌的潜在策略
[ 来源:转载自网络   发布日期:2024-04-09 10:04:05  责任编辑:  浏览次 ]

     

2024年3月11日,一篇发表在Nat Commun.杂志上的题为“Delivery of a BET protein degrader via a CEACAM6-targeted antibody-drug conjugate inhibits tumour growth in pancreatic cancer models”的文章,来自日本的研究者们发现通过 CEACAM6 靶向抗体药物偶联物递送 BET 蛋白降解剂可抑制胰腺癌模型中的肿瘤生长

抗体-药物偶联(ADC),即抗体与称为有效载荷的小化合物偶联。由于抗体的高选择性和稳定性与有效载荷的细胞杀伤活性相结合,可以特异性杀死恶性癌细胞;同时ADC的另一个关键因素是“旁观者效应”,即靶向递送后扩散的有效载荷对缺乏靶表达的周围癌症或基质细胞的影响,这种效应可能对对抗PDAC至关重要,因为肿瘤异质性对预后有影响。因此,为了改善胰腺导管腺癌(PDAC)的治疗,研究者建立了基于类器官和共培养技术的筛选系统,并找到了抗体-药物偶联物(ADC)、溴域和外端(BET)蛋白质降解物EBET的有效载荷。

研究者选择癌胚抗原相关细胞粘附分子6 (CEACAM6,也称为CD66c)作为ADC靶点,并开发了一种抗体EBET-conjugated #84.7 (84-EBET),对表达CEACAM6的正常细胞具有最小的反应性。84-EBET对各种PDAC类器官具有致死作用,对ceacam6阴性PDAC细胞和癌症相关成纤维细胞具有旁观者效应。在小鼠研究中,单次注射84-EBET可在各种pdac患者来源的异种移植物中诱导肿瘤明显消退,基质细胞的炎症表型降低,且没有明显的体重减轻。联合标准化疗或PD-1抗体可诱导更深刻和持续的消退,而无毒性增强。

综上,本研究确定了BET蛋白降解物EBET作为PDAC的有效载荷候选物,选择 CEACAM6/CD66c 作为 ADC 靶标并开发了一种抗体84-EBET,该抗体对表达CEACAM6的正常细胞具有最小的反应性,对各种PDAC类器官具有致死作用,与标准化疗或 PD-1 抗体联合使用可诱导更深刻和持续的消退,且不会增强毒性。这些发现可能会促进更好的PDAC治疗的发展,并为患者带来希翼。

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