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近日，一篇发表在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上的题为“PPM1H is down-regulated by ATF6 and dephosphorylates p-RPS6KB1 to inhibit progression of hepatocellular carcinoma”的文章，来自中国医学科学院的研究者们揭示了PPM1H被ATF6下调并使p-RPS6KB1去磷酸化以抑制肝细胞癌的进展。

以前研究已经证明,激活转录因子6(ATF6)的多态性与肝细胞癌(HCC)的易感性有关。因此,ATF6下调的基因可能起到抑制肿瘤的作用。在本研究中,研究者发现在肝癌细胞和肝ATF6基因敲除的小鼠中，蛋白磷酸酶镁或锰依赖的1H(PPM1H)基因和蛋白的表达可以被ATF6抑制。

研究者对134例肝细胞癌组织进行免疫组织化学分析，发现PPM1H在癌旁组织中的表达水平高于肝细胞癌组织。因此,PPM1H高表达的患者预后较好。PPM1H抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外,在二乙基亚硝胺/CCl4诱导的小鼠肝癌模型和裸鼠致瘤性实验中，PPM1H分别抑制诱导的肝癌结节形成和移植瘤生长。

研究者通过同源多模板建模得到PPM1H的三维模型,Rosetta筛选出骨形态发生蛋白(BMP)/转化生长因子b(TGF-b)途径中的核糖体蛋白S6激酶B1(RPS6KB1)作为PPM1H的潜在底物。PPM1H可直接使p-RPS6KB1去磷酸化。综上所述,研究者发现RPS6KB1是一种新的PPM1H去磷酸化底物。PPM1H通过使pRPS6KB1去磷酸化而抑制肝癌进展。

综上所述,研究者发现ATF6抑制了PPM1H的mRNA和蛋白表达,PPM1H抑制肝癌细胞的生长、侵袭和致瘤性,RPS6KB1是一种新的PPM1H去磷酸化底物,它可能在调节肝癌细胞的生长发育中发挥重要作用,本研究在一定程度上揭示了肝癌发生的分子机制,ATF6/PPM1H/RPS6KB1轴可能为治疗肝癌提供更多的候选靶点。

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