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Nature子刊:肿瘤转移通过骨骼到达其他器官
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-05-25 09:48:29  责任编辑:  浏览次 ]


近日,Nature Reviews Cancer杂志发表了一篇题为"Metastases arrive at other organs via bone"的研究亮点文章。这项研究支撑骨转移可能导致其他器官转移的假设。继发转移的时机是未来研究的另一个途径,因为无论这种情况发生在骨骼病变出现症状之前还是之后,都会影响任何旨在防止继发转移的潜在治疗的时机。



尽管众所周知,转移是许多癌症相关死亡的原因,但大家对肿瘤扩散背后的生物学过程的了解仍然有限。一个基本的问题是,一个器官的转移性病变是否会导致其他器官的进一步转移。临床数据支撑可能发生转移到转移的播种,不同器官的转移通常不是同步发生的,病变通常首先出现在骨骼。


为了调查骨转移是否会导致其他器官的转移,张等人进行了研究。开发了一种小鼠模型,在该模型中,癌细胞通过髂内动脉(IIA)注射到后肢骨骼。然后,可以监测癌细胞从骨骼向其他器官的进一步扩散。IIA将MDA-MB-231或MCF7人乳腺癌细胞或PC3人前列腺癌细胞注射到免疫低下小鼠,或将AT-3小鼠乳腺癌细胞注射到免疫功能正常的小鼠,均可导致初始骨损伤。随着骨骼病变的发展,其他器官也开始出现病变。如果通过股内注射将MDA-MB-231或AT-3细胞移植到骨髓中,在其他器官中也可以观察到类似的继发性损害。


编辑使用了之前描述的基于CRISPR-Cas9编辑的进化条形码系统,该系统允许并行的血统追踪,以进一步检查他们模型中的转移时间和起源。将MDA-MB-231或AT-3细胞注射到乳房脂肪垫可导致原位肿瘤的发展;当这些原发肿瘤达到一定大小时会被切除,并允许发生自发转移。然后,条形码系统使编辑能够确定不同器官转移性病变的"年龄"。对两只携带MDA-MB-231肿瘤的小鼠和两只携带AT-3肿瘤的小鼠的转移分析表明,其他器官中相当大比例的转移来自于骨的初始转移。


编辑小组最近发现,骨骼微环境通过组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2驱动的表观遗传重编程,促进雌激素受体(ER)+MCF7乳腺癌细胞的干细胞样特征。为了研究骨微环境对ER-MB-231细胞的影响,张等人研究了骨微环境对ER MADM-MB-231细胞的影响。在体外分离该细胞系的单个细胞群,并将它们暴露在小鼠的骨、肺或乳腺脂肪垫微环境中,然后重新分离这些细胞。暴露在骨骼微环境中的细胞更容易在额外的器官上定居,并导致小鼠体内更高的肿瘤负担。


与早期研究中观察到的MCF7细胞相似,被骨微环境包裹的MDA-MB-231细胞增加了各种干细胞标志物和几种与上皮到间充质可塑性有关的蛋白的表达。此外,骨骼中的MDA-MB-231来源的病变比乳腺脂肪垫中的病变产生更多的循环肿瘤细胞(CTCs),这些CTCs表达更高水平的干性标记CD44和ALDH1。与此相一致的是,乳腺癌骨转移患者的CTC比其他器官转移患者的CTC有更高的CD44表达,提示骨微环境诱导的干细胞具有潜在的临床相关性。


此外,骨微环境介导的MDA-MB-231细胞比暴露在乳腺微环境中的细胞有更高的EZH2靶基因签名的表达,体外用EZH2抑制剂处理降低了骨介导细胞中的干性标记的表达。此外,IIA注射MDA-MB-231细胞1周后诱导的EZH2基因敲除并未影响原发骨病变的发生,但减少了向其他器官的继发转移。这项研究支撑骨转移可能导致其他器官转移的假设,但这一假设在癌症患者中仍有待证实。


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