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Cell:FGL1才是免疫抑制受体LAG-3的主要配体
[ 来源:   发布日期:2019-07-22 15:03:18  责任编辑:  浏览次 ]

       在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学、匹兹堡大学、中国福建医科大学、浙江大学和西班牙纳瓦拉大学的研究人员提出随着癌症免疫治疗临床试验的数量呈指数增长,大家应该谨慎行事,这是因为大家需要继续更好地理解这些新治疗靶点的生物学特性。相关研究结果于2018年12月20日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3”。


       世界各地的科学家们一直在努力开发能够释放免疫系统抗癌能力的疗法。在这些免疫疗法中,最为成功的是靶向PD-1/PD-L1分子通路的免疫疗法,它们已为很多患上肺癌和其他类型的肿瘤的患者带来了希翼。


       作为论文通讯编辑的Lieping Chen博士是研究PD-1/PD-L1通路的先驱。他提醒道,一些免疫治疗研究在没有坚实的基本生物学理解基础的情况下就进入药物开发阶段,这会偏离正轨。

       Chen指出,一个典型的例子就是LAG-3分子。与PD-1一样,LAG-3蛋白存在于免疫系统的T细胞表面上,肿瘤可以利用它来保护自己免受T细胞攻击。大多数科学家认为一种名为MHC-II的表面蛋白是癌细胞用来结合LAG-3分子从而降低T细胞活性的主要“配体”分子,因此靶向MHC-II将有助于激活T细胞的抗癌能力。

       然而,Chen博士及其团队证实MHC-II在LAG-3免疫抑制中发挥的主要作用实际上是由一种称为FGL1的蛋白来完成的。

       Chen说,尽管制药企业已将阻断MHC-II的LAG-3抑制剂加入到几项临床试验中,但是这些药物的表现并不好。他补充道,“这个完整的LAG-3通路要比之前认为的复杂得多。FGL1是LAG-3免疫抑制的一个主要配体,因此仅设计阻断MHC-II配体的LAG-3药物可能会有问题。”Chen的实验室在1999年发现了PD-L1,并且首次开发出用于癌症免疫治疗的抗PD-L1/PD-1抗体。

        通过查阅科学文献,Chen和他的同事们发现MHC-II是实现LAG-3免疫抑制的主要配体的证据少得可怜。为了确定到底是何种机制在起作用,Chen团队利用他们开发出的“Receptor Array”系统,首先研究了LAG-3是否与其他的配体结合,其中这种系统能够单独地产生几乎所有的人类细胞膜蛋白,随后分析这些蛋白如何与其他的分子相互作用。这项实验首次清晰地表明LAG-3与FGL1蛋白结合。

       随后在利用小鼠模型开展的研究中,这些研究人员证明不论是通过基因工程,还是利用抗体药物移除FGL1都会增加T细胞的活性。此外,这些小鼠经常慢慢地患上轻度的自身免疫疾病。这两项研究结果均表明这种蛋白确实会抑制T细胞活性。再者,在小鼠癌症模型中,阻断FGL1/LAG-3相互作用增强了T细胞活性并减缓了肿瘤生长。

      接下来,Chen团队发现FGL1在多种人类癌症(包括肺癌和黑色素瘤)中具有惊人的高水平。他们还发现,这些癌症患者血液中较高水平的FGL1与预后不良和对抗PD-1/PD-L1疗法产生抵抗性存在关联。

       Chen说,简而言之,“在大家能够开发有效的LAG-3癌症免疫治疗药物之前,大家需要关注FGL1/LAG-3相互作用的基本性质。”


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