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近日，郑州大学余斌教授课题组在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Targeting epigenetic regulators to overcome drug resistance in cancers 的综述文章。该综述论文总结了表观遗传调控（包括DNA甲基化、非编码RNA、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化）与肿瘤耐药性的关系，同时也对组蛋白去甲基化酶家族的分类与功能进行了总结，并详细描述了组蛋白去甲基化酶在癌症耐药中的调控机制以及克服肿瘤耐药的治疗策略。 

耐药性的产生与癌症复发和不良预后密切相关，是癌症治疗失败的主要原因之一。肿瘤耐药机制复杂，包括靶标突变，药物转运蛋白高表达，上皮间质转化等。表观遗传修饰对调控肿瘤耐药也至关重要，通过表观遗传学变化，特别是组蛋白或基因组DNA的异常修饰，肿瘤细胞对化疗药物产生显著的耐药性，因此，靶向表观遗传学修饰是克服肿瘤耐药的有效策略。在表观遗传学中，DNA和组蛋白的修饰不仅影响转录因子的功能，还与其他表观遗传修饰如染色质重塑和非编码RNA紧密联系，共同调节肿瘤过程。DNA甲基化水平由DNA甲基转移酶和DNA去甲基化酶共同维持，通过Notch信号通路和Wnt/β-catenin信号通路影响细胞增殖、凋亡、干性、和上皮间质转化，从而调节耐药性。

非编码RNA能够作为致癌基因或抑癌基因发挥双重作用，它们可以与DNA、RNA和蛋白质发生相互作用，参与各种细胞活动并调节肿瘤耐药性。组蛋白共价修饰主要包括乙酰化和甲基化，分别由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶，组蛋白去甲基化酶和组蛋白甲基转移酶调控。大部分乙酰转移酶和去乙酰化酶可以通过调控Wnt/β-catenin、PI3K/Akt和MEK/ERK信号通路影响细胞凋亡、转移和侵袭，从而促进耐药性的产生。此外，组蛋白甲基转移酶的异常表达也是肿瘤耐药的重要原因，通过调控基因表达和多种信号通路发挥作用。 

在组蛋白甲基化和去甲基化的动态调控过程中，组蛋白去甲基化酶受到了广泛关注。作为肿瘤耐药的重要调控因子，组蛋白去甲基化酶主要有三个家族：赖氨酸特异性去甲基化酶（LSD）家族、含Jmj C结构域的JMJD家族和组蛋白精氨酸去甲基化酶。通过作用于不同的甲基化位点，组蛋白去甲基化酶可促进或抑制基因转录的双重作用。通常来说，组蛋白去甲基化酶可以调节Sox9、CDC6、p53等基因的转录、促进细胞自噬和上皮间质转化、促进细胞干性、调控细胞周期、减少细胞凋亡、影响细胞代谢过程，并可通过调节Wnt/β-catenin、ERK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路来促进肿瘤耐药性的产生，使用组蛋白去甲基化酶抑制剂或其他靶向组蛋白去甲基化的其他策略如使用小干扰RNA可以有效抑制耐药性的产生。

表观遗传学在肿瘤耐药中的调控机制能够为个性化的癌症治疗提供分子基础。但值得注意的是，一些调控因子包括DNA甲基转移酶DNMT1、DNA去甲基化酶TET1和TET2、HAT p300和组蛋白去甲基化酶KDM5C等在肿瘤耐药性中起到双刃剑的作用。因此，需要进一步阐明它们在不同癌症中的具体作用，以实现肿瘤耐药精准调控，且不同表观遗传调控因子之间的相互作用可以共同调控肿瘤的发展。因此，多靶点抑制剂，不同靶点的抑制剂的联合使用，可能会发挥更好的逆转耐药性的效果。

总之，表观遗传调控在肿瘤耐药中至关重要，靶向表观遗传学在克服肿瘤耐药方面具有很大的应用前景和研究价值。

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