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Nat Metab:揭示肝细胞癌的代谢适应新机制
[ 来源:转载自网络   发布日期:2023-01-18 10:01:20  责任编辑:  浏览次 ]


一篇发表在Nat Metab期刊上的题为"Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma"的论文,来自复旦大学附属中山医院肝癌研究所等机构的研究人员首次对HCC队列进行了乳酸化组(lactylome)分析,对底物蛋白的关键乳酸化位点进行了功能研究,并揭示了HCC中新的代谢适应机制。

乳酸可以驱动组蛋白赖氨酸乳酸化(lysine lactylation, Kla)的形成,这是一种新的翻译后修饰,在基因转录调控中起着至关重要的作用,为乳酸的非代谢功能提供了新的见解。肝脏是糖脂代谢的关键器官之一,因此,肝脏的多种病变都与代谢异常密切相关,HCC中高水平的乳酸是否会驱动蛋白(特别是非组蛋白)发生Kla,以及这种蛋白修饰如何影响HCC的发展,目前还不清楚。

研究者们从乙肝病毒(HBV)相关HCC患者中共收集了52份肿瘤和邻近肝脏组织样本,进行了深入的乳酸化组和蛋白质组分析,并成功鉴定出9275个Kla位点和9140种蛋白。值得注意的是,9256个Kla位点位于非组蛋白上,这表明Kla可能参与了组蛋白上的转录调控之外的更广泛的生物学功能。重要的是,Kla优先影响参与重要代谢途径---包括碳水化合物代谢、三羧酸(TCA)循环、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核苷酸代谢---的酶。此外,这些代谢途径中的蛋白上的Kla水平较高,与HCC的侵袭性临床特征和驱动突变密切相关。

通过整合临床数据和乳酸化组数据,这些编辑发现,在更具侵袭性的增生性HCC亚型患者的肿瘤组织中,ATP代谢相关的腺苷酸激酶2(adenylate kinase 2, AK2)的Kla水平较高,与较差的预后有关,这可能由致癌信号通路的上调和肝脏特定的代谢相关途径和p53途径的下调来说明,而且具有较高水平的乳酸化AK2的患者更可能发生肿瘤栓塞(tumor thrombosis)。

此外,这些编辑进行了一系列细胞水平的实验,证实AK2的K28乳酸化抑制了它的激酶活性,导致细胞内能量中断,促进了HCC细胞的增殖、侵袭和转移。这些结果表明,Kla在调节细胞代谢方面起着关键作用,并可能通过异常代谢促进HCC的进展。

总之,这项新的研究首次系统全面地描绘了HCC组织中发生Kla的蛋白底物,揭示了Kla在细胞代谢中起着广泛而关键的调节作用,并通过实验验证了Kla调节代谢相关蛋白功能的能力,展示了对HCC疾病进展和治疗干预的新认识。

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