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PNAS:抑制癌细胞端粒延长分子或能对抗难治性癌症
[ 来源:转载自网络   发布日期:2023-01-05 11:22:54  责任编辑:  浏览次 ]


近日,《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表一篇题为"The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted “的研究论文。来自葡萄牙分子医学研究所的研究人员发现抑制端粒延长替代细胞(ALT细胞)中参与保护端粒长度的RNA分子——端粒重复RNA(TERRA)的表达可以抑制癌细胞的增殖并用于对抗这些难治性的癌细胞。

与正常细胞不同,癌细胞可以无限分裂,其中一个重要原因在于癌细胞的端粒酶活性高,可以修复端粒,从而使细胞分裂不断进行下去。但值得一提的是,许多癌细胞并不依赖于端粒酶延长端粒,而是通过端粒延长替代机制(ALT)来防止端粒缩短,这些癌细胞也被称为端粒延长替代细胞(ALT细胞),它们占据人类肿瘤的大约10%。

端粒重复RNA(TERRA)在正常细胞中含量很低,但在ALT细胞中含量则高得多。在那里,它会引起受控的DNA损伤,然后在一个被称为断裂诱导端粒合成(BITS)的过程中修复,最终增加端粒的长度。然而,这并不意味着ALT细胞端粒能无限量承受DNA损伤,当TERRA表达水平超过一定水平时,端粒上的损伤也会增加,这将严重损害细胞的生存,即使是对DNA损伤更具抵抗力的癌细胞也无法再增殖,ALT细胞也会停止分裂并死亡。

该研究团队已经证明通过抑制TERRA的表达可以抑制癌细胞的增殖,他们首次开发了一种抑制TERRA转录的分子药物,减少了ALT细胞在端粒上的DNA损伤,从而阻止这些耐药癌细胞的端粒延伸。研究团队猜测假设,TERRA的表达很可能存在一个阈值,一旦超过这个阈值,端粒的过度损伤就会超出ALT细胞的修复机制的承受能力。事实证明确实如此,他们发现,当过表达TERRA时,造成的高水平DNA损伤大大超出了DNA修复机制的修复能力,以至于这些细胞需要招募其他端粒来帮助消耗过量的TERRA,导致多个端粒同时丢失,最终阻碍了细胞的分裂。这意味着,TERRA可能是一个独特的多功能治疗靶点:通过降低它的水平,大家可以阻止端粒的维持;而通过增加TERRA的水平,大家可以将DNA损伤提高到即使是癌细胞也无法修复的程度,最终导致癌细胞死亡。因此,TERRA就像是一把双刃剑,无论是用哪一面(过表达或抑制)都能对敌人(ALT细胞)造成巨大的伤害。

目前,研究团队正在识别激活或抑制TERRA表达的蛋白,并计划开发靶向这些蛋白的小分子药物,以进行抗ALT癌细胞的临床前试验。

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