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近日，来自安徽医科大学附属第一医院的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“Increased ATF2 expression predicts poor prognosis and inhibits sorafenib-induced ferroptosis in gastric cancer”的文章，该研究揭示了索拉非尼诱导胃癌(GC)中铁死亡的新机制。

索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，在包括胃癌(GC)在内的多种癌症中作为铁死亡诱导剂具有重要的抗肿瘤作用，然而，索拉非尼作为铁死亡诱导剂的地位最近受到了质疑。

研究者观察到，在索拉非尼诱导的GC细胞铁死亡过程中，ATF2被激活，ATF2基因敲除促进了索拉非尼诱导的铁死亡，而ATF2过表达则在GC细胞中显示相反的结果，利用CHIP-Seq和RNA-Seq，研究者确定了HSPH1为ATF2的靶标，并通过CHIP-qPCR分析进一步验证了其有效性。HSPH1可与半胱氨酸/谷氨酸转运体SLC7A11相互作用，提高其蛋白质稳定性，HSPH1的敲除部分逆转了ATF2过表达对索拉非尼诱导的GC细胞铁死亡的影响。另外，异种移植瘤模型的实验结果表明，ATF2基因敲除可有效增强体内索拉非尼的敏感性。因此，ATF2和HSPH1与肿瘤细胞的化疗耐药密切相关，HSPH1功能缺失突变使结直肠癌细胞对奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的增敏作用显著增强，在黑色素瘤中atf2抑制干扰素β1的转录并促进对化疗的抵抗。

综上，本研究数据显示，ATF2在胃癌组织中显著上调，沉默ATF2可显著抑制GC细胞的恶性表型，ATF2抑制显著促进了索拉非尼诱导的铁死亡，进而增强了索拉非尼在体内外对GC细胞的抗癌作用。因此，本研究可能为克服索拉非尼耐药性提供一个新的视角。

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