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Clin Cancer Res:白血病抑制因子是癌症免疫治疗的潜在靶点
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-12-19 10:12:32  责任编辑:  浏览次 ]


近日,来自加拿大北方生物企业的研究者们在Clin Cancer Res杂志上发表了题为“Therapeutic targeting of LIF overcomes macrophage mediated immunosuppression of the local tumor microenvironment ”的文章,该研究揭示了白血病抑制因子LIF靶向治疗克服巨噬细胞介导的局部肿瘤微环境免疫抑制的机制,并开发和测试了LIF抑制剂用于癌症治疗

白血病抑制因子(LIF)是一种包括IL-6、IL-11、抑癌素M(OSM)、睫状神经营养因子(CNF)、心肌营养素-1(CT-1)和心肌营养素样细胞因子(CLCF-1)在内的多种细胞因子,LIF信号通过细胞表面异二聚体糖蛋白130(Gp130)/LIF受体(LIFR)复合体,受体复合体的激活可诱导JAK/STAT3、PI3K/AKT/mTOR和MAPK等下游信号通路。白血病抑制因子(LIF)是一种多功能细胞因子,在肿瘤发生、发展中起重要作用。

LIF与肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在跨越22个实体肿瘤适应症的7769个肿瘤样本中的特征有关。在人类肿瘤中,LIF受体(LIFR)在巨噬细胞内高表达,LIF治疗促使巨噬细胞获得免疫抑制能力。MSC-1通过结合与LIF上gp130受体结合位点重叠的表位,有效地抑制了LIF信号转导。MSC-1在体内显示出单一治疗效果,并驱动TAMS在同基因结肠癌小鼠模型中获得抗肿瘤和促炎功能。联合使用MSC-1和抗PD1可以在相当大比例的治疗小鼠中产生强烈的抗肿瘤反应和长期无瘤存活。

研究者测试了LIF表达与代表调节肿瘤发展和进展的多个过程的转录本签名之间的关联,随后研究者开发了一种高亲和力的治疗性抗体MSC-1,它可以有效地抑制LIF信号转导,并测试了它在癌症动物模型中的免疫活性。

总体而言,有一个令人信服的理由来开发和测试LIF抑制剂用于癌症治疗。为此,研究者最近完成了第一阶段剂量升级,以仔细评估MSC-1(NCT03490669)的安全性、作用机制和初步抗肿瘤活性。作为这项试验的一部分,对收集的样本进行表征将确定MSC-1对TAMS和CD8 T细胞的影响,并扩大对人类对MSC-1作用机制的理解。

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