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J HEPATOL:发现药物性肝损伤潜在治疗新靶点
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-11-23 09:56:39  责任编辑:  浏览次 ]

肝脏是参与药物代谢的主要器官,因此药物性肝损伤(DILI)是最常见的严重药物不良反应,亦是导致急性肝衰竭的首要原因,随着抗肿瘤药物、抗生素及中成药等的新药研发速度大幅推进,我国DILI疾病负担逐年增加,且明显高于其他国家。因此,阐明DILI核心发病机制,以寻找关键药物干预靶点具有重要的临床意义。

2022年11月8日,同济大学附属同济医院消化内科杨长青教授团队在国际期刊Journal of Hepatology(IF 30.083)以Original Article形式在线发表了题为“Hepatocyte-specific Mas activation enhances lipophagy and fatty acid oxidation to protect against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice”的论文,揭示了Mas信号在药物性肝损伤(Drug-induced liver injury, DILI)进程中的关键地位及核心机制,为药物干预新靶点的开发提供了重要的数据支撑。

Mas是在人和小鼠的多种组织内广泛表达的G蛋白偶联受体(本身具备作为理想的药物干预靶点的属性),其天然配体是具有负向调控作用的血管紧张素(1-7)。因此,在理论上,激活Mas可能具有改善脂质代谢紊乱、抗炎、抗氧化等多重有益效应。Mas可能是DILI的潜在药物干预靶点,于是对DILI患者肝脏局部Mas的表达进行了检测,结果发现:DILI患者肝内Mas的表达显著上调,经过一系列的体内外实验探索、验证,研究人员最终得出结论:DILI进程中,肝脏局部Mas的上调表达,是机体固有的一种保护性反馈,但其强度尚不足以完全对抗肝损伤。

研究者们通过多组学联合应用分析、体内外实验相结合严密论证的方法,证实了在AILI进程中,敲除Mas可导致脂噬和FAO严重受损,而激活Mas则可恢复脂噬和FAO;此外,AKT-FOXO1是调控上述效应通路的关键分子机制轴。以上数据为基于Mas开发全新的DILI药物干预靶点,提供了重要的理论基础。

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