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Nature:揭示经过基质金属蛋白酶裂解的I型胶原蛋白促进胰腺癌生长机制
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-10-18 10:01:02  责任编辑:  浏览次 ]


胰腺导管腺癌(PDAC)的一个独特特征是肿瘤内广泛的结缔组织形成,这是由成纤维细胞和它们分泌的胞外基质对肿瘤块的浸润造成的。胞外基质的主要成分是I型胶原蛋白(type I collagen, Col 1),它是一种广泛存在在人体中的蛋白,形成骨骼、皮肤、血管和结缔组织的基本结构。Col 1对PDAC产生的影响及其对治疗的反应一直是科学家们激烈争论的问题:一些人认为Col 1促进了肿瘤的生长和扩散,另一些人则认为它限制了肿瘤的生长并保护癌细胞免受免疫攻击。

在一项新的研究中,来自中国南京大学医学院附属鼓楼医院、安徽医科大学第一附属医院和美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员解决了这个争论,表明重要的不是肿瘤中Col 1的数量,而是它的质量和性质。相关研究结果于2022年10月5日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Collagenolysis-dependent DDR1 signalling dictates pancreatic cancer outcome”。

这项新的研究是利用小鼠模型和一种新的培养系统进行的,在这种培养系统中,PDAC细胞被放置在含有裂解或未裂解的Col 1的胞外基质上。研究表明,被基质金属蛋白酶(分解诸如胶原蛋白之类的基质蛋白的酶)裂解的Col 1会刺激肿瘤生长,而完整和未裂解的Col 1会抑制肿瘤生长。

人类PDAC基质或结缔组织中裂解的Col 1和未裂解的Col 1的相对数量强烈地影响着手术切除后的患者生存。肿瘤中富含裂解的Col 1且癌细胞表达高水平DDR1的患者预后很差,大多数人在手术后两年内就死于这种疾病。这一预后很差的患者群体占该研究分析的106名患者的75%,使用的是由Sun博士及其同事提供的癌症标本。相比之下,剩下的25%的患者体内的肿瘤主要包含未裂解的Col 1,DDR1表达水平较低,他们的生存前景要好得多。

这项新的研究表明,裂解Col 1和DDR1表达水平高的患者需要更积极的手术后治疗。它还提供证据表明,对这组患者最有效的治疗应该包括DDR1或其信号通路的关键成分的抑制剂,这种信号通路的激活导致PDAC细胞中线粒体---细胞的能量工厂---的数量增加。

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