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JEM:揭示氟马西尼有望让肠道干细胞免受放化疗的毒副作用
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-10-11 10:04:37  责任编辑:  浏览次 ]


在一项新的研究中,来自中国山东大学、中国医学科学院北京协和医学院、中山大学和四川大学的研究人员发现,抑制一种名为GABAA受体的蛋白可以保护肠道干细胞免受化疗和放疗的毒性影响。一种靶向作用于GABAA受体的抗镇静剂氟马西尼(flumazenil)可减轻许多癌症治疗所引起的一些常见的胃肠道副作用,如腹泻和呕吐。相关研究结果于2022年9月20日发表在Journal of Experimental Medicine期刊上,论文标题为“Inhibition of GABAA receptors in intestinal stem cells prevents chemoradiotherapy-induced intestinal toxicity”。

由于肠道干细胞必须不断地增殖和替换肠道壁内的细胞,因此它们对化疗和放疗高度敏感。这些治疗方法损害了肠道干细胞的DNA,并导致它们死亡,从而导致肠道损伤和多种痛苦的胃肠道症状。这些毒副作用,在治疗结束后会持续很长时间,限制了癌症患者的化疗药物或放疗剂量,并使他们的生活质量恶化。

研究发现,在接受放疗或化疗药物治疗的小鼠的肠道干细胞中,一种名为GABRA1的蛋白水平增加了。GABRA1是GABAA受体的一个组成部分,GABAA受体以它在神经系统中的作用而闻名,在那里它与神经递质γ-氨基丁酸(GABA)结合,但是GABA和GABAA受体也存在于整个身体的其他组织中。但是抑制GABAA受体可以保护小鼠免受化疗或放疗的毒副作用,减少DNA损伤量,增加肠道干细胞的存活率,这使得这些小鼠能够维持正常的肠道内壁,并在致命剂量的放疗或化疗药物治疗后存活。

至关重要的是,抑制GABAA受体可以通过限制放化疗(chemoradiotherapy)中自由基的形成来保护肠干细胞免受DNA损伤,但抑制GABAA受体并不会阻止放疗或化疗药物杀死癌细胞。

氟马西尼是一种GABAA受体抑制剂,被FDA批准用于治疗苯二氮类药物过量和逆转麻醉,研究者发现氟马西尼也能够保护小鼠的肠道免受放化疗的毒性影响。此外,氟马西尼还能保护人类结肠类器官---在实验室里用人类结肠干细胞培育的微型器官---免受化疗药物和放疗的影响。

综上,研究数据表明抑制GABAA受体是一种有前途的策略,可以专门保护肠道免受放化疗的影响,未来的研究需要探究氟马西尼在临床上接受治疗的癌症患者中的药效学和耐受性。

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