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Science子刊:生物钟紊乱促进结直肠癌的发生
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-08-19 10:03:27  责任编辑:  浏览次 ]


饮食习惯和生活方式等因素是结直肠癌的已知风险因素,然而,破坏生物钟的行为驱动结直肠癌的潜在分子机制还是一个谜。

2022年8月10日,加州大学欧文分校的研究人员在 Science Advances 期刊发表了题为:Disruption of the circadian clock drives Apc loss of heterozygosity to accelerate colorectal cancer 的研究论文。该研究通过新型基因工程小鼠模型和人类患者癌细胞来源的类器官,首次揭示了生物钟如何影响细胞生长、代谢和肿瘤进展,并证明了生物钟紊乱与结直肠癌之间存在先前未知的联系,这对于预防癌症发病年轻化具有重要意义。

此前已有研究确定了在正常肠上皮细胞中存在一种交叉调节信号,即将Wnt信号通路与时钟基因联系起来,Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络,其功能最常见于胚胎发育、分化和增殖,同时它也在结直肠癌(CRC)等癌症的发病机制中发挥着重要作用。结肠腺瘤性息肉病蛋白(APC)的突变会激活Wnt信号通路,并引发大肠异常隐窝病灶(ACF)和腺瘤的发展。

在这项新研究中,研究人员开发了一种新的组织特异性基因工程小鼠模型 (GEMM)来阐明生物钟紊乱如何连接结直肠癌发病机制的分子通路。他们发现,与单独破坏APC相比,肠道APC和核心时钟基因Bmal1的共同作用导致息肉形成在统计学上显著增加。他们还证明了环境对生物钟的破坏会加速APC突变,从而增加了GEMM小鼠模型中的肿瘤负担。研究人员表示,APC突变也与关键致癌途径的第二次“命中”有关,包括Kras、Braf、p53和Smad4。这些突变共同促进了疾病进展。

随后,研究人员从GEMM小鼠模型中分离出肠隐窝并建立了类器官培养物,以确定生物钟紊乱对疾病进展的影响。 他们发现,类器官的数字聚合酶链反应(dPCR)和全外显子组测序显示,肠道Bmal1的破坏加速了APC点突变、缺失和杂合性丢失(LOH)事件,进而异常激活Wnt信号通路以驱动类器官的形成和增殖。他们还发现,APC LOH事件过度活化了c-Myc,这是一个已知的Wnt靶基因,从而驱动了糖酵解代谢。此外,利用结肠组织开发的患者衍生类器官显示,与来自同一患者的正常类器官相比,肿瘤细胞来源的类器官失去了昼夜节律。

最后,研究人员利用了癌症基因组图谱中512例结直肠癌患者的转录组数据,发现时钟基因和Wnt信号通路之间的差异性可以显著预测结直肠癌患者的存活率。这些数据均强调了肠道中生物钟的重要性,并证实利用GEMM小鼠类器官系统识别的通路在人类中是高度保守的。

此外,研究人员指出,高脂肪饮食可以重新编程昼夜代谢节律,并与高糖饮食通过调节脂肪从头生成加速结直肠癌的发展。在这一过程中,高脂肪饮食似乎通过调控Wnt信号的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和法尼醇x受体(FXR)依赖机制增强肠干细胞的干性,从而驱动肿瘤发生。但上述机制还需要进一步探索。

综上,生物钟的破坏会驱动APC LOH过度激活Wnt信号,并增强myc依赖的糖酵解代谢,从而加速结直肠癌的进展,通过饮食和行为破坏生物钟可能对结直肠癌在年轻人群中的发病率有着重要的影响。

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