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Nature子刊:脂质核受体重塑肿瘤免疫微环境促进胰腺癌的发生
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-05-20 09:58:12  责任编辑:  浏览次 ]

胰腺导管腺癌(PDAC)大多都是胰腺上皮内瘤变(Panin)发展演变而来,KRAS基因突变是90%以上胰腺肿瘤发生的始动事件。然而,促进胰腺导管腺癌的进展需要更多的因素,而不仅仅是KRAS突变。

近日,德克萨斯大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Rapid acceleration of KRAS-mutant pancreatic carcinogenesis via remodeling of tumor immune microenvironment by PPARδ”的文章,该研究数据表明,PPARδ信号是一个潜在的分子靶点,可以用来阻止携带PAINS的受试者发生PDAC。该研究表明,脂质核受体δ(PPARδ)在人和小鼠的胰岛蛋白中表达上调。此外,高脂饮食或GW501516(一种高度选择性的合成PPARδ配体)在突变的KrasG12D(KRASu)胰腺上皮细胞中激活PPARδ配体强烈地加速了PPAR向PDAC的进展。

这种PPARδ的激活诱导KRASMU胰腺上皮细胞分泌CCL2,CCL2通过CCL2/CCR2轴将免疫抑制的巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞招募到胰腺,协调免疫抑制的肿瘤微环境,随后推动胰腺癌的进展。

在本研究中,研究者发现:(1)PPARδ在人和KC小鼠的癌前病变组织中表达上调,并且随着Panin进展,KRASu活性的增加正向上调PPARδ的表达;(2)在KC/PD小鼠实验模型中,PPARδ被其天然配体(如高脂饲料中的脂肪酸)或其高度特异的合成配体GW501516激活,促进了胰腺肿瘤的发生,特别是在胰腺PPARδ上调的情况下。(3)胰腺上皮细胞Ppard基因KO可抑制HFD和GW促进的KC/PdKO小鼠胰腺肿瘤的发生。(4)胰腺上皮细胞PPARδ的过度激活增加了趋化因子CCL_2的产生,通过CCL_2/CCR_2信号途径募集巨噬细胞和MDSC进入胰腺,形成炎症和免疫抑制的TME,从而加速胰腺肿瘤的发生发展。(5)抑制CCR2的药理作用可抑制PPARδ介导的CCL2/CCR2-TAMS/MDSCs信号通路促进KC/PD小鼠胰腺癌的发生。

综合研究结果表明,PPARδ在PANINs中的表达上调可以强烈地促进无症状PANIN向PDAC的进展。

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