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Science子刊:揭示治疗免疫性疾病的新策略
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-05-19 09:52:35  责任编辑:  浏览次 ]

细胞 DNA 识别受体环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)及其介导的 cGAS-STING-IFN 信号通路天然免疫应答反应在抗病毒感染和肿瘤免疫中发挥重要作用。机体适当的免疫反应可以维持免疫稳态,但 cGAS 的过度激活或功能缺陷会引发自身免疫性疾病如 Aicardi-Goutieres 综合征(AGS)和系统性红斑狼疮(SLE),以及 HSV-1 等病毒感染性疾病的发生。泛素化修饰是蛋白翻译后修饰的重要形式,可参与调节蛋白的稳定性、酶活性、亚细胞定位和信号转导等,因此,cGAS 的功能调控研究具有重要意义。

近日,清华大学药学院尹航团队在 Science 子刊 Science Signaling 上发表了题为:MARCH8 attenuates cGAS-mediated innate immune responses through ubiquitylation 的研究论文,该研究鉴定到泛素化连接酶 MARCH8 通过泛素化修饰 cGAS 抑制 cGAS 与 DNA 的结合,进而负调控 cGAS 介导的天然免疫信号通路,提示了增强 MARCH8 的活性或 MARCH8-cGAS 相互作用可能是治疗某些自身免疫性疾病的策略。 

通过结合生信分析和生化实验验证,研究团队筛选鉴定到泛素连接酶 MARCH8 直接结合 cGAS 并负调控其功能。通过敲降、敲除和过表达等一系列细胞系的构建和表型验证,他们发现 MARCH8 显著减弱了 cGAS-STING 通路的免疫信号激活。小鼠 DNA 病毒感染模型中,March8 敲除小鼠对单纯疱疹病毒(HSV-1)感染的敏感性更低,表现出更强的抗病毒免疫反应并显著延长了生存期,这进一步验证了 MARCH8 对 cGAS 介导的抗 DNA 病毒感染能力的抑制作用。

深入的机制研究表明,MARCH8 依赖于其泛素化酶活性促进 cGAS Lys411 位点 K63 连接类型的多聚泛素化修饰。该位点的泛素修饰连接阻碍了 cGAS 与 dsDNA 的结合,降低了 cGAS 的合成酶活性和产物 cGAMP 的合成,并最终导致了 DNA 识别通路的干扰素免疫应答抑制。

综上,本文研究表明,细胞质DNA传感器cGAS被E3泛素连接酶MARCH8修饰,阻止cGAS与DNA结合并抑制先天免疫反应。

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