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Nature communications:利用CHMP2A调节自然杀伤细胞抑制肿瘤细胞
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-04-20 09:50:51  责任编辑:  浏览次 ]

自然杀伤(NK)细胞在肿瘤免疫监测中发挥着关键作用,因为它们能够识别和杀死血液系统恶性肿瘤和实体瘤,包括控制转移疾病,虽然已经发现了许多NK细胞的激活和抑制配体,但这些并不能完全说明肿瘤细胞对NK细胞介导的活性敏感或抵抗的机制。最近,“双细胞类型”(TCT)CRISPR-Cas9筛选已被用于模拟肿瘤的突变多样性,以确定调节NK细胞或T细胞介导的抗肿瘤活性的新机制。

近日,加州大学圣地亚哥分校的研究者们在nature communications杂志上发表了题为“CHMP2A regulates tumor sensitivity to natural killer cell-mediated cytotoxicity”的文章,该研究阐明了肿瘤免疫通过EVS分泌逃逸的机制,并确定抑制CHMP2A和相关靶点是改善NK细胞介导的免疫治疗的机会。

自然杀伤(NK)细胞可以介导多种癌症类型的杀伤,但肿瘤细胞可以发展抵抗机制来逃避NK细胞介导的杀伤。研究者使用“双细胞型”全基因组CRISPR-Cas9筛选系统来发现人类胶质母细胞瘤干细胞(GSC)对肿瘤敏感性和对NK细胞介导的细胞毒的抵抗力的关键调节因子。研究发现,CHMP2A是GSC抵抗NK细胞介导的细胞毒作用的调节因子, 随后在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)模型中证实了这些发现,CHMP2A的缺失激活了肿瘤细胞中的NF-κB,从而介导了趋化因子分泌的增加,促进了NK细胞向肿瘤细胞的迁移。

在HNSCC模型中,研究者证明CHMP2A通过分泌表达MICA/B和TRAIL的细胞外小泡(EV)来介导肿瘤对NK细胞的抵抗。这些分泌的配体可诱导NK细胞的凋亡,从而抑制其抗肿瘤活性。为了证实这些体外研究,研究者证明了在异种移植免疫缺陷小鼠模型中,CAL27 HNSCC细胞中CHMP2A的缺失导致NK细胞介导的杀伤增加。

综上,研究者使用TCT CRISPR筛查发现了调节肿瘤对NK细胞敏感性的关键基因,这项研究说明了GBM和HNSCC对NK细胞介导的杀伤产生抵抗的机制。CHMP2A和肿瘤分泌的EVS可以诱导NK细胞的凋亡,从而限制了它们的细胞毒潜力,评价CHMP2A在患者体内的表达和肿瘤分泌EV的特征可能说明免疫逃逸的一些机制,并加速针对这些免疫抑制过程的新药的开发。

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