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Nature子刊:乳腺癌细胞利用胆固醇来抵抗死亡机制
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-09-01 09:49:27  责任编辑:  浏览次 ]


高胆固醇血症是绝经后女性患乳腺癌的独立危险因素,服用他汀类药物(最常用的降低低密度脂蛋白胆固醇的药物)对乳腺癌患者有好处。然而,胆固醇对乳腺癌发生机制的影响尚未完全清楚。胆固醇是细胞膜的基本组成部分,细胞要增殖就要多多合成或积累胆固醇。已经确定 27-羟基胆固醇(27HC),一种丰富的循环胆固醇代谢物,作为SERM(选择性雌激素受体调节剂)发挥作用。因此,他汀类药物对 ER (雌激素受体)阳性乳腺癌患者的效用可能归因于降低了27HC的产生。但是对于ER阴性乳腺癌出现了一个悖论。这些癌症不依赖于雌激素,但高胆固醇仍与其不良预后有关,这表明可能有不同的机制在起作用。

2021年8月24日,杜克大学医学院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为:Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer 的研究论文。该研究表明,长期暴露于胆固醇代谢物27-羟基胆固醇(27HC),使那些表现出细胞摄取和/或脂质生物合成增加的细胞生存下来,这些细胞高表达铁死亡负调节因子GPX4,显示出更强的转移能力,使它们在从原始肿瘤部位迁移时无懈可击。该研究确定了乳腺癌细胞利用胆固醇来抵抗死亡的机制,有望作为癌症治疗的靶标。

研究团队首先评估了27HC对ER阳性乳腺癌细胞(MCF7)细胞在去除外源类固醇的培养基(CFS)与完全培养基(FBS)中的活性影响。他们观察到在CFS中,27HC促进细胞增殖和集落形成;在FBS中,27HC则起抑制作用。然而,27HC完全抑制ER阴性细胞系的增殖、迁移和集落形成。进一步实验表明27HC在ER阴性细胞中的主要作用是抑制胆固醇合成/摄取。

高胆固醇血症是一种慢性疾病,研究团队构建了慢性27HC刺激的抗性细胞系。在不存在27HC的情况下,敏感细胞和抗性细胞的总体增殖能力相似。然而,当移植到在小鼠体中时,抗性细胞系比敏感细胞更具致瘤性。在这些体内研究中,肿瘤在没有外源性27HC的情况下在小鼠中增殖,这表明观察到的致瘤性增加不是27HC的直接作用的结果,而是因为细胞对27HC抗增殖作用具有抗性。

接下来研究团队评估了对27HC产生抗性的潜在生化机制以及它们如何促进癌细胞恶性转化。结果表明,在基础条件下,编码胆固醇/脂质合成过程中关键调控步骤的mRNA几乎没有变化,在敏感细胞和抗性细胞中,27HC仍然是它们表达的有效抑制剂。然而,所有被检测的27HC抗性的细胞都积累了大量的中性脂质,以细胞质脂滴(LD)的形式储存,表明为了抵消27HC对胆固醇和脂质合成的抑制作用,27HC抗性细胞可能会增加它们摄取中性脂质的能力。这些结果表明,增加的脂质摄取和在较小程度上的脂质生物合成,是细胞对27HC抗增殖作用具有抗性的特征。

27HC抗性细胞的脂质积累预计也会给细胞带来相当大的代谢压力。最近,已经表明细胞可以通过参与 GPX4(磷脂谷胱甘肽过氧化物酶4)依赖性抗氧化途径和/或下调负责脂质氧化的酶的表达来耐受脂质依赖性压力。因此,研究团队认为27HC抗性癌细胞可能会增加诱导铁死亡的阈值。结果显示,导致GPX下调的调节机制的破坏稳定了GPX4的表达水平。这种活性,连同通过调节与脂质过氧化相关的基因的表达而降低对GPX4通路的压力。重要的是,这些研究表明,对铁死亡的抗性是转移细胞的一个特征,并证明敲低GPX4削弱了长期暴露于27HC的细胞在其他方面增强的致瘤和转移活性。

总之,这项工作强调了铁死亡在肿瘤生长和转移中的普遍重要性,并表明血脂异常/高胆固醇血症通过选择对铁死亡具有抗性的细胞来影响癌症的发病机制。

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