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Mol Cell:揭示突变型NF2通过相分离调节肿瘤免疫
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-08-31 09:42:38  责任编辑:  浏览次 ]


核酸天然免疫识别 (Innate nucleic acids Sensing),包括 RLR-MAVS 和 cGAS-STING 信号通路,对宿主细胞抵抗外源微生物入侵至关重要,同时在肿瘤免疫监视和抗肿瘤免疫过程中发挥着重要作用。肿瘤抑制因子的主要生物学功能是调控细胞周期,控制细胞凋亡,维持基因组完整和抑制肿瘤转移,其基因突变造成的蛋白功能缺失是引起肿瘤发生发展的重要原因。基于核酸识别在肿瘤免疫中的重要作用,理解“肿瘤抑制因子与核酸识别之间的生物学联系”对于重新认识肿瘤免疫意义重大,但是至今鲜有研究。


神经纤维瘤蛋白2 (NF2/Merlin) 是一种经典的肿瘤抑制因子,定位于细胞膜、细胞紧密连接处和细胞骨架上,介导细胞间的信号传递。NF2基因突变和缺失是 II型神经纤维瘤发病的主要原因,同时也频繁出现在各种恶性肿瘤中,包括间皮瘤,黑色素瘤,乳腺癌和结直肠癌等。以往的学术理论认为,NF2突变或者缺失导致肿瘤发生的机制主要是异常调节细胞增殖信号通路,比如Hippo-YAP信号, Ras-Erk MAPK信号和 PI3K-AKT信号。但NF2在免疫调控中的作用,以及NF2突变是否能够调控肿瘤免疫,都没有进行过探索。

2021年8月27日,浙江大学生命科学研究院徐平龙实验室在Molecular Cell期刊上以长文(article)形式在线发表了题为 Induced phase separation of mutant NF2 imprisons the cGAS-STING machinery to abrogate antitumor immunity 的工作,阐述了核酸免疫识别信号cGAS-STING-IRF3诱导疾病相关的抑癌基因蛋白通过液相分离形成细胞凝集体,调节信号尺度和肿瘤免疫。


徐平龙实验室初期研究发现,NF2 通过影响YAP活性正向调控细胞的天然免疫应答,随后发现来自病人的NF2 FERM结构域的点突变体(NF2m)可以强烈抑制核酸识别。更有意思的是,核酸识别激活后,活化的IRF3 可以诱导NF2m形成液滴状聚集体。该NF2m 聚集体招募核酸识别主要信号蛋白 TBK1和IRF3以及多种活性蛋白,包括蛋白磷酸酶PP2A,导致TBK1去磷酸化失活,从而强烈抑制天然免疫信号。功能上,NF2m强烈抑制cGAS-STING介导的细胞自主和非自主的肿瘤免疫,并能够在 II 型神经纤维瘤病人的样本清晰检测到NF2m-IRF3凝集体。


因此,该工作首次揭示了核酸识别通过活化IRF3,能够诱导蛋白液-液相分离(LLPS)形成无膜细胞器。工作也鉴定了经典肿瘤抑制因子NF2突变导致肿瘤发生的免疫学机制以及NF2重要的肿瘤免疫调节功能,并提出了一类全新的天然免疫调控模式。这些新发现是天然免疫、肿瘤免疫和肿瘤抑制因子生物学功能的重要进展,也为治疗NF2相关肿瘤提供了新的理论与实验依据。


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