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NCB:抑癌基因LKB1通过调控染色质开放性促肿瘤转移
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-08-13 09:41:30  责任编辑:  浏览次 ]


转移是导致癌症死亡的首因。尽管肿瘤的发生和转移可能受相同的基因(例如p53,LKB1) 突变所驱动,但是为什么最后的表型却大相径庭?这个问题目前还没有得到很好的回答。抑癌基因LKB1 (也被称作STK11) 是大多数肿瘤 (尤其是胰腺癌、卵巢癌和肺癌) 中突变/缺失频率最高的基因之一。在肺腺癌中,LKB1的缺失不仅会促进原发肿瘤的生长,同时也会使得肿瘤获得较强的转移能力。LKB1最为大家熟知的功能是作为AMPK的激活因子,尽管2017年Ralph J. DeBerardinis课题组报道了KRAS/LKB1突变的非小细胞肺癌会表达尿素循环代谢酶CPS1来增加嘧啶核苷酸的合成进而获得更强的增殖能力,然而,LKB1的突变/缺失是如何增强肿瘤的转移能力目前并不清楚。

 

2021年8月2日,来自斯坦福大学医学院遗传系的Monte M. Winslow、William J. Greenlea和Sarah E. Pierce (也是本文的第一编辑) 的研究团队共同在Nature Cell Biology杂志上发表了题为LKB1 inactivation modulates chromatin accessibility to drive metastatic progression,揭示了LKB1的缺失会通过调控染色质开放性来促进癌症的转移。

为了探究LKB1在肿瘤发生过程中的作用,编辑在同时携带KRAS突变和p53缺失的小鼠肺癌细胞 (KrasG12D;Trp53-/-;KP) 中引入了一个可操控的LKB1表达元件,进而在有无4-OHT处理下得到LKB1功能缺失 (编辑命名为LU细胞) 和功能恢复 (编辑命名为LR细胞) 的肺癌细胞模型。借助这样一个细胞工具,编辑利用全基因组CRISPR-Cas9文库筛选的方式去寻找可能受LKB1调控的潜在靶基因以及对应的通路 ,结果显示差异最为显著20个候选基因中有6个与染色质修饰相关,分别是Suv39h1, Arid1a, Eed, Suz12, Trim28 和 Smarce1,这提示LKB1可能会通过调控染色质的开放程度来限制肺癌细胞的生长。

 

接下来,为了探究LKB1是否以及如何调控染色质的开放性,编辑分别对LU和LR细胞进行了ATAC-seq测序,结果显示:在LR细胞中,染色质开放程度高的区域主要富集在转录因子TEAD和RUNX的结合位点;而LU细胞则主要富集在转录因子SOX和FOXA的结合位点。此外,编辑发现当敲除LKB1下游的SIK家族的激酶 (sik1,sik2,sik3) 而非其他底物蛋白 (例如AMPK,NUAK,MARK) 之后,LKB1则不能再改变染色质的开放性。这说明LKB1调控染色质的开放程度依赖于SINK家族激酶,并且这一结论在TCGA肺腺癌数据库和不同基因背景的人源非小细胞肺癌细胞系中也得到了进一步的验证。

 

为了进一步确定LKB1如何在肿瘤发生发展的特定阶段 (早期发生or晚期转移) 发挥功能,编辑在KPT小鼠模型中引入了上述的LKB1表达元件。编辑发现 LKB1的缺失会使得肿瘤的转移程度显著升高。,通过将原发肿瘤 (primary tumours) 和转移肿瘤 (metastases) 分选出来并进行ATAC-seq测序,编辑注意到在LKB1缺失的转移肿瘤中,包含 SOX (尤其是Sox17) 结合位点的染色质区域开放程度显著升高,而LKB1缺失的原发肿瘤以及LKB1表达的原发和转移肿瘤中则很少甚至不表达Sox17蛋白。另外,即使在LKB1缺失的原发肿瘤细胞中存在少量SOX17+细胞,编辑发现该细胞亚群也是具有明显的转移特征。因此,尽管Sox17之前并未被报道受LKB1通路所调控,但编辑的实验结果提示Sox17可能对于肿瘤细胞的命运具有很强的决定作用。

 

最后,编辑对Sox17的功能展开了验证。细胞实验表明,在LU细胞中敲除Sox17会显著降低包含SOX结合位点的染色质的开放性,而在LR细胞中过表达Sox17则恰好相反。在移植瘤模型中,敲除LU细胞中的Sox17会减少肿瘤在小鼠体内的负荷,而在LR细胞中过表达Sox17则会增加肿瘤的负荷并增强肿瘤的肺部转移。这些实验结果共同说明:Sox17对于LKB1缺失介导的染色质开放性的改变以及转移能力的提升是充分且必要的。

 

总结:尽管LKB1对于肿瘤的代谢调控已经研究的相对比透彻,但是LKB1是否通过其他形式,尤其是AMPK非依赖的方式去调控肿瘤进展目前仍不清楚。而在这篇文章中,研究人员揭示LKB1的缺失会通过LKB1-SIK-SOX17通路改变染色质的开放程度进而驱动肿瘤的转移。因此,编辑认为LKB1在肿瘤发生发展的不同阶段可能扮演不同角色:在肿瘤的产生阶段,LKB1的缺失会促进肿瘤的大量增殖;在肿瘤进展过程中,LKB1的缺失则会通过激活SOX17来促进肿瘤的转移 


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