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Cell:肠道菌群协同生物钟调控肠道固有免疫反应
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-08-10 09:46:08  责任编辑:  浏览次 ]


动物的行为大多遵循日升日落的昼夜节律,环境中光照循环会使动物进食行为产生昼夜节律变化,有节律的进食行为则会导致机体暴露与环境中的微生物或者食物有关的微生物也是有节律变化的,这也暗示肠道免疫反应也可能受到节律调节。肠道中多种生物学过程也具有生物钟节律,其中的肠道微生物群体也参与到这一节律调节中。尽管越来越多的研究在阐述肠道微生物与生物钟如何相互作用调节机体陈代谢,但是对于二者相互作用如何调节肠道固有免疫反应却知之甚少。

 

2021年7月28日,来自美国德州大学西南医学中心的Lora V. Hooper团队在Cell上发表了题为The microbiota coordinates diurnal rhythms in innate immunity with the circadian clock 的文章。本文研究发现生物钟节律协同肠道菌群SFB(segmented filamentous bacteria)通过ILC3-STAT3通路调节肠道抗菌蛋白的表达。

 

编辑首先检测了肠道中抗菌相关蛋白的表达情况。编辑发现REG3G、LCN2、S100A8这些蛋白的表达存在节律变化,在无菌小鼠中未发现这一现象。REG3G在无菌小鼠中表达低于有菌小鼠,而且无节律变化。而其他的固有免疫相关基因如溶菌酶、NOS2、Muc2则无节律变化。为了鉴定出与此相关的微生物种类,编辑用扫描电镜检测肠道中细菌。发现小鼠小肠中主要为分节丝状菌(segmented filamentous morphology)。SFB是一种革兰氏阳性菌,定植于人、非人灵长类以及啮齿动物肠道中。

 

接下来编辑使用来自两个供应商的小鼠:SFB+小鼠来自 Taconic Farms;SFB-小鼠来自Jackson lab。REG3G在SFB+小鼠中的表达是由节律的,而不是在SFB-小鼠中。扫描电镜也发现SFB对于小肠表面的附着也是存在节律的,附着的峰值与REG3G的表达峰值吻合,而SFB在粘液中的总丰度是不变的。在SFB-小鼠中定植SFB或者无菌小鼠中定植SFB,REG3G等抗菌蛋白的表达增加并出现节律变化。编辑用REG3G-/-的小鼠验证了并非REG3G的表达变化驱使了SFB的附着节律。鉴于REG3G会限制粘液中的细菌定植,编辑检测粘液中的细菌总体丰度发现粘液中细菌的密度与REG3G的表达呈负相关。在REG3G-/-小鼠以及SFB-小鼠中则未观察到这一现象。

 

先前研究表明REG3G的表达需要TLRs和MYD88。髓系细胞TLR-MYD88信号促进IL23产生,从而驱动ILC3表达IL22,IL22激活上皮细胞STAT3促进REG3G表达。而已有研究表明SFB的附着会促进ICL3-STAT3激活,刺激肠道上皮细胞表达REG3G。编辑发现肠道上皮细胞中的MYD88不影响REG3G的节律表达,而CD11c+髓系细胞中的MYD88是REG3G的节律表达所必需的。

 

为了探索ILC3在REG3G节律表达中的作用,编辑用Rorc缺失小鼠进行实验,发现REG3G的表达会降低,这一结果支撑IL22在驱动REG3G节律表达中具有重要作用。而在缺乏成熟B和T细胞的Rag1缺失小鼠中REG3G表达未受到影响。这也表明不是Th17 和gdT,而是ILC3在驱动REG3G节律表达中具有重要作用。编辑又利用肠道上皮细胞特异性敲除STAT3的小鼠检测发现,REG3G S100A8和LCN2的节律表达都受到破坏。但是SFB的粘附在此小鼠中并未受到影响。进一步检测发现在SFB+小鼠肠道中IL23 和IL22以及肠道上皮中STAT3的表达和激活都受到节律调节。编辑接下来用Rev-erba-/-小鼠和Clock△19/△19小鼠发现SFB 附着以及STAT3激活水平和REG3G的节律表达都需要生物钟来调控。而且编辑发现喂食对于SFB能够保留在肠道中是必需的。

 

最后编辑检测了肠道中固有免疫反应的节律变化与机体抵抗感染之间的关系。编辑发现SFB通过作用于STAT3促进抗菌蛋白的节律表达,促使机体对沙门氏菌感染产生抵抗。

  

本文阐明了昼夜生物钟协调宿主进食节律如何影响肠道微生物群以及肠道固有免疫反应,这或许说明了打破生物钟以及进食节律,如慢性睡眠问题或夜晚工作的人,会增加细菌和病毒易感性。


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