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Nature Immunology:研究揭示促进T细胞进入肿瘤新策略
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-07-22 09:50:09  责任编辑:  浏览次 ]


肿瘤免疫治疗是目前发展最快的肿瘤治疗方法之一,但目前只有大约20-30%患者获益,大量研究报道实体肿瘤免疫抑制的重要原因是无或极少抗肿瘤T细胞浸润,而浸润的T细胞以促肿瘤的TH2或者Tregs为主。对于其潜在机制,既往研究主要认为幼稚T细胞更多地被诱导分化为免疫抑制的T细胞(Treg, TH2),CTL和TH1更易被诱导凋亡等。除此之外,是否还存在着其他调控肿瘤T细胞亚群数量尚不清楚,特别是抗癌/促癌T细胞亚群迁移到肿瘤能力是否有差异目前缺乏报道。


孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、苏士成教授团队在Nature Immunology杂志在线发表题为“Targeting regulator of G protein signaling 1 in tumor-specific T cells enhances their trafficking to breast cancer”的研究成果。该研究成果发现CTL和TH1细胞中IFN-STAT1通路转录上调了RGS1,RGS1抑制了CTL和TH1细胞迁移至肿瘤的能力。这一发现提示靶向RGS1可增加抗肿瘤T细胞的浸润,抑制肿瘤生长,并增强免疫治疗的效果。

孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、苏士成教授是本论文的共同通讯编辑,黄迪医师、陈雪曼博士后、曾欣博士是本文的共同第一编辑。该研究获得国家重点研发项目、国家自然科学基金等项目的资助。研究人员发现肿瘤微环境中,抗肿瘤淋巴细胞(TH1和CTL)浸润少、免疫抑制型淋巴细胞(TH2)浸润多的患者预后明显较差,而造成这一现象的原因之一,是TH1和CTL迁移到肿瘤局部的能力明显弱于TH2细胞。进一步研究发现,这并不依赖于趋化因子及其受体的表达水平,而是因为CTL和Th1细胞中IFNγ-STAT1通路激活转录大量的RGS1(regulator of G-protein signaling 1),抑制了趋化因子受体的功能。RGS1作为GTP酶激活蛋白(GTPase accelerating proteins, GAP),与TH1和CTL上多个G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)结合,加速Gα亚基上的GTP水解成为GDP,使下游通路进入失活状态,抑制了钙离子内流及ERK和AKT信号通路,使CTL和TH1的迁移及生存受损。而TH2细胞中,STAT1活性低,RGS1转录少,因此其迁移能力未受影响,此消彼长,是乳腺癌形成抗肿瘤T细胞浸润少、促肿瘤T细胞浸润多这一免疫“冷”表型的重要原因之一。


进一步,研究人员构建了乳腺癌、肺癌的自发成瘤及种植瘤小鼠模型,并进行过继性T细胞回输治疗,通过双光子活体成像发现回输沉默RGS1的肿瘤特异CTL可有效增加CTL迁移并浸润至肿瘤局部的能力,增强对肿瘤的杀伤,使肿瘤明显缩小。另一方面,为了最大程度的模拟病人的肿瘤微环境以及避免同种异体反应,该研究选用了人源肿瘤异种移植(Patient-derived xenograft, PDX)模型,单独或联合运用免疫检查点抑制剂PD-L1单抗及过继性T细胞治疗。发现回输沉默RGS1的肿瘤特异CTL可使肿瘤浸润的CTL细胞明显增多,使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,并且,联合使用PD-L1抑制剂,治疗效果较单独使用PD-L1抑制剂更明显。


该研究发现了促进T细胞迁移至肿瘤局部的新策略,RGS1通过抑制抗肿瘤T细胞的迁移造成免疫“冷”肿瘤的形成。RGS1是一个新的免疫治疗靶点,靶向RGS1可促进T细胞向肿瘤迁移并改善免疫治疗疗效。


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