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癌症免疫疗法的诞生不仅革命性地改变了癌症治疗的效果，而且还改变了癌症治疗的概念。无数患者因此延长了生命期，改善了生活质量。该领域的两位开创者 James Allison 和本庶佑也荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。然而，癌症免疫治疗并非是完美的，它通常会给患者带来严重甚至创伤性的副作用，如：脱发。

近日，来自美国哈佛大学医学院等单位的研究团队在 Science 子刊 Science Immunology 发表了题为：Resident Kupffer cells and neutrophils drive liver toxicity in cancer immunotherapy 的研究论文。该研究发现，在癌症免疫治疗中抑制中性粒细胞的反应既限制了毒性，又保留了抗肿瘤功效。研究人员希翼这一发现有朝一日能为癌症患者带来更好的靶向性，以及更有效和更少伤害的治疗方法，让他们获得无毒副作用的免疫治疗。

该研究通讯编辑、哈佛医学院的 Mikaël Pittet 教授说：“当免疫系统被强烈激活时，由此引起的炎症反应会产生有害影响，有时还会对健康组织造成严重损害。因此，大家想知道，旨在消除肿瘤的预期免疫反应和影响健康组织的不良反应之间是否有区别。识别出这两种免疫反应之间的特性，可以开发出更有效和毒性更小的新疗法。”

针对这一主要的临床问题，该团队剖析了免疫检查点阻断治疗（ICB）受到免疫相关不良事件（irAE）限制的细胞和分子机制。他们发现，在攻击健康组织和靶向肿瘤细胞的反应之间，尽管免疫机制相似，但所涉及的细胞却不同。

研究人员在小鼠实验中反映了由ICB引起的人类irAE表型。在用TH1细胞促进免疫治疗药物抗CD40治疗的小鼠中，典型的抗肿瘤细胞因子IL-12和IFN-γ在无肿瘤组织被部分诱导，引起依赖于巨噬细胞和中性粒细胞的病理性炎症反应。相反，DC和CD8+T细胞同样对肿瘤有抑制作用，但不具有毒性。 该研究结果建立在巨噬细胞参与抗CD40肝毒性的重要发现之上，乙肝感染模型也同样涉及KC激活和IL-12产生的损伤后果。因此，该研究强调了这些细胞在平衡肝脏内稳态和病理学方面的重要性。此外，研究人员发现IL-12和IFN-γ的毒性作用可能是与中性粒细胞的激活和效应功能有关，中性粒细胞对TH1炎症信号的反应方式显著影响其表型，并最终影响病理学发展。

此前已有多项研究提出将中性粒细胞的参数变化作为免疫相关不良事件的生物标志物。提高癌症免疫疗法的疗效一直是科学家们追求的目标，但避免免疫相关不良事件（即毒性）同样是关键。因此，要了解治疗诱导的免疫反应中哪些因素会导致不良反应，以便在不妨碍抗肿瘤反应的情况下将其作为靶点。

研究人员总结道，抑制中性粒细胞可能是关键，除了触发毒性反应外，这些细胞中的一些还会促进肿瘤生长。因此，通过设法操纵它们可以获得双重的有益效果，既克服了对健康组织的毒性，又不会对抗肿瘤免疫产生负面影响。

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